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汉哀帝死后，王政君收回传国玉玺，立了九岁的汉平帝为傀儡。王莽出任大司马，很快昔日的好友刘歆重新被王莽召回，进入权利中央。刘歆先后任中垒校尉、羲和、京兆尹，成为文化界的最高领导人。刘歆大力推动古文经学的弘扬，兴建太学，建明堂辟雍，修订典章制度等。这些工作都是配合王莽推行的改革开展。
刘歆原是以一个年轻而有成就的学者身份出现在历史舞台上，原本今古文之争与政治没什么关系，但王莽看重了刘歆崇尚古文经对他的篡汉是极其有用的。许多人笑称，王莽是“穿越者”，认为他的许多举措都超越了那个时代，实际上，他的改革完全是以《周礼》为基础进行的一系列“托古改制”。学识渊博，文采斐然的刘歆为感恩图报，也积极为王莽上台提供不少理论依据。在王莽的授意下，刘歆创作了许多为其歌功颂德的文章，并将《左传》《周礼》等典籍中有利于王莽改朝换代、篡汉夺权的内容，提取出来进行宣传。
为了替王莽上台制造舆论，刘歆将太初历改造成《三統历》。刘歆系统地叙述了太初历的内容，又补充了很多原来简略的天文学知识，并仔细分析了上古以来的天文文献和天文记录，写成了《三統历谱》。它的内容有编制历法的理论，有节气、朔望、月食以及五星等的常数和位置的推算方法，还有基本的恒星位置数据。因而，《三统历谱》被认为是世界上最早的天文年历的雏形。
在刘歆的帮助下，王莽完成篡汉大业，大封群臣，尊刘歆为国师，掌管新朝礼仪诸事。建立新朝的王莽意气风发，立志要改天换地，政令一个接着一个。虽然出发点是好的，但新朝人心未稳，没有大刀阔斧改革的政治基础。而且这些措施太猛，政令过于频繁，导致执行非常的差，搞得人心背离，百姓苦不堪言。看着这一切，刘歆或许开始怀念大汉的天下，记起自己刘氏宗亲的身份，在他的心灵深处，泛起复杂的感情。于是暗中谋划将王莽诛杀，计划败露后，刘歆自尽而死。
关于刘歆为什么与王莽走向反目成仇，不顾45年的友谊，决定参与政变，众说纷纭。《汉书》说：刘歆曾得到过《河图赤伏符》，谶文说，“刘秀发兵捕不到，四夷云集龙斗野，四七之际火为主。”这句谶言暗示新朝即将大乱，最后走向覆灭，刘氏将重新登上帝位，而这个人叫刘秀。为了应验谶言，刘歆竟改名为刘秀。但实际上刘歆改名是为了避讳皇帝的名字而已，因为刘歆与哀帝刘欣名字同音，哀帝即位时，刘歆就改名为刘秀。所以这显然是后人的附会，为了拉拢刘歆进入政变阵营的借口而已。
表面上看，刘歆与王莽的决裂，是由于十年的时间里，王莽杀害了他的两个儿子和一个女儿。刘歆有三个儿子一个女儿，女儿嫁给王莽的三子王临，做了太子妃。三个儿子都受到厚待，封了侯，尤其是他的次子刘棻，因为才华出众，备受王莽赏识。然而，刘棻和弟弟刘泳却莫名其妙地卷入甄丰甄寻父子的谋反案，受牵连处死。刘歆的女儿刘愔，卷入太子王临的谋反案。刘愔自幼跟父亲学习天文历法，擅长观天象，王临作乱前，刘愔以“白衣会”的说法鼓动王临，结果败露身亡。二子一女死于王莽之手，刘歆确实有理由怨恨王莽。不管真相如何，非常惋惜，以刘歆家族这么好的基因，刘歆的儿女也会在文化领域建功立业，却因卷入政治戛然而止。
撇开这些政治上的谜团，刘歆是当之无愧的一代经学大师，他的作品《山海经》《三统历谱》《七略》等，对后世影响很大。同时他还是天文学家、史学家、数学家。他计算的圆周率为3.15471，是当时精确度最高的，被后世称为“刘歆率”，是当之无愧的学术大师。
