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公元234年八月，丞相诸葛亮在北伐途中病逝五丈原，诏命于定军山，追谥其为忠武侯。
蒋琬主政时期：
诸葛亮病逝后，魏延与丞相府长史杨仪争权，彼此举兵攻击，两人互相上表给刘禅指责对方谋反，刘禅询问侍中董允及丞相府留守长史蒋琬，两人都担保杨仪而怀疑魏延。魏延兵败，被平北将军马岱斩首，马岱大军返回成都。刘禅诏命大赦天下，提拔吴懿为车骑将军，假节，统率汉中军务；任命蒋琬为尚书令，任命杨仪为中军师，任命丞相府司马费祎为后军师，任命征西将军姜维为右监军、辅汉将军。而这个时期正是刘禅一步步收回权力的时候。
公元235年，杨仪因言获罪，刘禅下诏废黜杨仪为平民，流放汉嘉郡；不久，刘禅提拔蒋琬为大将军。第二年，武都郡氐族首领苻健率氐族四百多家投降，刘禅诏命安抚，将他们迁居到广都县。
公元236年，刘禅皇后张氏去世，刘禅下诏追谥其为敬哀皇后；车骑将军吴懿病逝，刘禅又任命安汉将军王平兼任汉中太守，接替吴懿统率汉中军事。
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延熙元年即公元238年正月，刘禅立敬哀皇敬哀皇后为皇后，宣布大赦天下，册立皇子刘璿为刘璿子，皇子刘瑶为刘瑶王。刘禅擢升蒋琬为大司马受其开府治事，总揽全国政务。
公元241年到公元248年，蜀汉经过诸葛亮五次北伐的消耗后，国力疲敝，蒋琬主持国政后，对内主张休养生息，安国保民；对外不再坚持北伐用兵，而是采取防守策略，与姜维先后驻扎在汉中、涪县，防备曹魏入侵。蒋琬驻兵在外期间，朝中政务主要交给费祎处理。
公元243年十一月，刘禅宣布大赦天下，任命尚书令费祎为大将军。次年二月，曹魏大将军曹爽率曹爽进攻汉中，镇北大将军王平坚王平敌，刘禅命费祎自成都率军前往救援，魏军撤退。
公元246年十一月，大司马蒋琬去世，刘禅下诏追谥其为恭侯。
姜维北伐时期：
蒋琬去世后，蜀汉朝政格局改变，大将军费祎主理内政，协守汉中；姜维则接替蒋琬负责对外军事，继承武侯诸葛亮遗志兴兵北伐。姜维北伐前，蜀国内部发生两次蛮夷部族叛乱，被姜维与邓芝平定。
公元249年到公元253年，姜维先后三次出兵北伐，都无功而返。在此期间，大将军费祎遇刺身亡，刘禅下诏追谥其为敬侯。
蒋琬、费祎相继去世后，朝中大臣无以为继，而姜维又领兵在外，刘禅宠幸宦官黄皓，朝政日渐荒废。
此后从公元254年到公元262年，姜维又先后多次出兵北伐，其中一次曾迁居曹魏狄道、河关、临洮三县的百姓到绵竹县、繁县居住；另一次曾击败雍州刺史王经，其余皆无所获。刘禅对姜维北伐的态度，前期较为支持，但后期在群臣的影响下，刘禅支持姜维北伐的立场有所动摇。
蜀国内政上，刘禅在公元252年，册立皇子刘琮为西河王；又在公元256年，擢升姜维为大将军；同年，刘禅册立皇子刘瓒为新平王。此后，刘禅又两次宣布大赦天下，改年号延熙为景耀，宦官黄皓开始专权。
景耀二年即公元259年六月，刘禅册立皇子刘谌为北地王、刘恂为新兴王、刘虔为上党王。次年九月，刘禅先后下诏追谥已故将军关羽、张飞、马超、庞统及黄忠。
公元262年十月，姜维最后一次北伐失败，退守沓中。朝臣认为姜维好战无功，国家疲敝，于是上表刘禅请求召回姜维担任益州刺史，削夺其兵权。宦官黄皓打算废黜姜维，扶持右大将军阎宇为阎宇军。姜维得知后，上表请求刘禅诛杀黄皓，刘禅没有听从。姜维担心被黄皓所害，请求率兵前往沓中屯田驻守，此后不再回到成都朝见，刘禅与姜维的君臣关系，也因此出现嫌隙。
亡国苟安：
景耀六年即公元263年二月，司马昭命邓艾、诸葛绪、钟会兵分三路伐蜀。姜维上表请求派遣左右车骑将军张翼和廖化分兵阳平关阳平关，但刘禅被宦官黄皓所惑，不予理会。同年十月，偷渡阴平，抵达江油，进逼成都，蜀国震动。
刘禅诏令诸葛亮之子卫将军诸葛瞻率军北上阻击邓艾，诸葛瞻先在涪城兵败，又在绵竹关战死。绵竹失守，邓艾的军队长驱直入，抵达成都。邓艾兵临城下，刘禅在光禄大夫谯周的建议下，举国向邓艾投降，蜀汉灭亡。刘禅第五个儿子北地王刘谌愤怒不已，在朝堂上怒斥谯周，劝刘禅不要投降，意见没被采纳。于是先杀死妻室儿女，然后在昭烈庙前自杀而死。刘禅让人抬着棺材，用绳索将自己捆绑起来，到邓艾的军营大门投降。
安度余生：
蜀汉灭亡后刘禅移居魏国都城洛阳，封为安乐公，刘禅在洛阳安乐地度过余生。
泰始七年即公元271年，刘禅去世，晋朝廷谥刘禅为思公。刘禅本没有谥号，就算是后世也是称他为后主，但西晋末年，汉赵刘渊称帝，追谥刘禅为孝怀皇帝。
